近日，哈医大二院心内科田进伟教授在晚期动脉粥样硬化治疗方面取得重要进展，在Cell子刊Developmental Cell杂志发表题为“HMOX1-LDHB interaction promotes ferroptosis by inducing mitochondrial dysfunction in foamy macrophages during advanced atherosclerosis”（《HMOX1-LDHB相互作用诱导线粒体功能障碍促进泡沫细胞铁死亡加速晚期动脉粥样硬化进展》）的研究论文。

心血管疾病已成为全球范围内的主要死亡原因之一，其导致的死亡占非传染性疾病死亡的50%以上，预计到2030年将导致超过2220万人死亡。晚期动脉粥样硬化斑块是首发或复发急性心脑血管缺血事件的重要病理生理基础。尽管抗栓和抗动脉粥样硬化等干预措施取得了一定成效，但即使在血脂达标的患者中，心血管事件复发风险依然较高。尤其在冠心病多支病变患者中，除了支架相关远期事件外，大多数复发的不良临床事件来源于残余晚期斑块。相比早期斑块的缓慢进展、可逆性及对干预的良好响应，晚期动脉粥样硬化斑块进展迅速，干预效果有限，且部分斑块存在药物抵抗。因此，深入揭示晚期动脉粥样硬化斑块的进展机制，制定精准化干预策略，对于降低急性心脑血管缺血事件的发生和复发至关重要。本研究旨在通过分子机制解析、精准医学技术与个性化治疗策略，探索有效干预晚期斑块的创新手段，实现心脑血管事件的精准防控。

哈医大二院心内科田进伟教授利用颈动脉斑块bulk RNA-seq数据进行KEGG富集分析，发现铁死亡在晚期动脉粥样硬化斑块中显著富集。Perls’和4-HNE染色验证铁死亡水平在晚期斑块中显著升高。scRNA-seq分析显示，TREM2low泡沫巨噬细胞对铁死亡最为敏感，干性最低，处于巨噬细胞分化末端。在跨数据集分析14个交集差异表达基因时，HMOX1被确定为晚期动脉粥样硬化中显著上调基因，且主要在TREM2low泡沫巨噬细胞中表达。TMT蛋白组学分析显示，过表达HMOX1后线粒体功能相关通路显著下调。进一步研究通过免疫沉淀结合蛋白组学确定LDHB为HMOX1下游靶标，PLA、CoIP、GST-pull down及分子动力学模拟揭示HMOX1与LDHB稳定结合。通过LDHB免疫沉淀及蛋白-蛋白对接发现，HMOX1通过竞争性干扰LONP1与LDHB结合影响线粒体功能。此外，LONP1抑制剂硼替佐米能够改善巨噬细胞线粒体功能，显著减少动脉粥样硬化斑块及坏死核心面积，为晚期动脉粥样硬化提供潜在治疗策略。

本研究阐明TREM2low泡沫状巨噬细胞在晚期动脉粥样硬化进程发挥重要作用，其具有低氧化磷酸化和高铁死亡敏感性的独特代谢特征。这一过程受到动脉粥样硬化中逐渐铁累积的推动。并建立了HMOX1/LDHB控制的线粒体功能障碍与TREM2low泡沫状巨噬细胞铁死亡之间的直接联系，为其提供了潜在的治疗策略。哈医大田进伟/李水洁/季勇/于波教授和华东理工大学张健教授为本研究的共同通讯作者，哈医大二院心内科2022级博士生彭向为第一作者。