近日，哈尔滨医科大学附属第一医院孙备教授团队在国际知名学术期刊《Advanced Science》(中科院1区，IF: 17.521)上，在线发表了题为“Tumor Cell Derived Lnc-FSD2-31:1 Contributes to Cancer-Associated Fibroblasts Activation in Pancreatic Ductal Adenocarcinoma Progression through Extracellular Vesicles Cargo MiR-4736”的研究成果。该项研究全部在哈尔滨医科大学附属第一医院肝脾外科教育部重点实验室实施并完成。哈尔滨医科大学附属第一医院肝脾外科教育部重点实验室为本文第一单位，哈尔滨医科大学附属第一医院孙备教授、陈宏泽教授为共同通讯作者，哈尔滨医科大学附属第一医院耿兴隆，李乐为共同第一作者。

胰腺癌因其在体内位置隐蔽，且无特异生物标志物用于检测，多数患者发现时已是晚期，且病情进展迅速，所以较难医治。胰腺癌肿瘤微环境中肿瘤相关成纤维细胞（Cancer-associated fibroblasts, CAFs）具有促进胰腺癌组织增殖、侵袭、转移、血管生成、免疫抑制及耐药等作用，在胰腺癌的演变和进展中发挥了重要作用。然而，CAFs与胰腺癌细胞的相互作用机制尚未阐明。本研究发现肿瘤来源的lnc-FSD2-31:1通过外泌体来源的miR-4736调控CAFs自噬和纤维化，将为实现胰腺癌的诊断和精准治疗提供积极意义。

长链非编码RNA(long non coding RNA,lnc RNA），是一类长度超过200个核苷酸，无蛋白质编码功能的RNA分子。越来越多的研究发现lncRNA参与肿瘤的发生、增殖、侵袭和转移、凋亡等过程。同时，多项研究结果表明lnc RNA与胰腺癌发生、增殖、侵袭转移及耐药性有着重要的关系。孙备教授团队通过对临床上胰腺癌长生存期（＞5年）和短生存期（＜6个月）患者肿瘤组织行转录组学鉴定出489种差异表达的lnc RNA，相比其他的差异表达的lnc RNA，lnc-FSD2-31:1在长期生存患者肿瘤组织内表达显著增高。进一步统计学分析以及分子生物学实验表明lnc-FSD2-31:1负向调控胰腺癌进展。

外泌体是一种直径为50~200 nm的纳米级双层脂质包裹体结构，可携带母体细胞特征性生物信息分子，如蛋白质、脂质、脱氧核糖核酸、信使RNA以及lncRNA等生物学信息，广泛存在于体液中，包括血液、眼泪、尿液、唾液、乳汁、腹水等。外泌体可作为细胞间运输载体将生物分子传递给其他细胞，参与多种生物学行为。研究表明，相对于正常细胞，肿瘤细胞可以分泌更多的外泌体。外泌体参与肿瘤发生发展的多种过程，包括促进肿瘤的发生、发展、转移和产生耐药以及引起肿瘤微环境的改变。结合KEGG分析，该团队人员从人胰腺癌组织中原代分离CAFs，并建立CAFs-肿瘤细胞3D培养系统，发现CAFs激活标志物α-SMA与肿瘤细胞内lnc-FSD2-31:1的表达水平呈显著负相关。采用外泌体抑制剂GW4869可以显著改善lnc-FSD2-31:1上调所引起的CAFs的变化。这些实验结果表明，肿瘤细胞来源的lnc-FSD2-31:1通过外泌体抑制CAFs的激活，进一步抑制肿瘤进展。随后的研究发现，lnc-FSD2-31:1通过外泌体运输的miR-4736抑制CAFs的激活。外泌体来源的miR-4736通过靶向ATG7抑制自噬并促进CAFs激活。这一结果也在转基因小鼠体内得到验证。

在过去的几十年里，人们在开发有效的治疗胰腺癌的方法上做出了巨大的努力。在分子靶向的时代，针对胰腺癌的靶向治疗有望成为治疗的突破口。该项研究经转化后可以实现胰腺癌精准靶向治疗，具有重要的理论意义和潜在的临床应用价值。

据了解，该研究受到哈尔滨医科大学附属第一医院优秀青年科学基金，哈尔滨医科大学第一附属医院科研创新基金，黑龙江省博士后基金，中国国家自然科学基金会，黑龙江省自然科学基金的资助。团队负责人孙备教授长期致力于胰腺炎以及胰腺癌的临床与基础研究，并先后主持省部级重点科研项目，国家自然科学基金等课题多项。

文章链接：https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202203324