近日，我校寒地心血管病全国重点实验室季勇教授团队在国际权威期刊《自然通讯》（NatureCommunications）上发表了题为《Ras相关蛋白2抑制血管平滑肌细胞表型转换及腹主动脉瘤》（Ras-related protein 2 limits vascular smooth muscle cell phenotypic switching and abdominal aortic aneurysm development）的相关研究。该工作系统分析了不同Ras家族成员在血管平滑肌细胞表型转化中的表达及变化情况，揭示了Ras相关蛋白2（RRAS2）通过维持血管平滑肌细胞收缩表型，改善腹主动脉瘤的作用及其具体分子机制，为临床治疗提供了具有转化潜力的干预靶点。
主动脉瘤是一种严重的心血管疾病，起病隐匿，一旦破裂可危及生命，目前尚缺乏能够延缓瘤体进行性扩张或预防其破裂的干预手段。主动脉中层病变，包括平滑肌细胞凋亡、表型转化、炎症细胞浸润及细胞外基质降解是驱动主动脉瘤发生发展的关键病理环节。生理状态下，血管平滑肌细胞通过维持收缩表型介导血管的结构和功能稳态，这一过程依赖于基质力学微环境与TGFβ信号的协同调控。其中，TGF-β通过磷酸化Smad复合体，促进SMAD2/3复合体核转位并驱动收缩表型标志基因的转录活化。同时，整合素（如α5β1、αvβ3）通过介导平滑肌细胞与细胞外基质（如纤维连接蛋白、胶原等）的黏附，将机械力信号传递至平滑肌细胞骨架，维持平滑肌细胞收缩表型。而在病理条件下，上述信号转导途径的异常会诱发平滑肌细胞发生表型转化，由收缩表型转变为合成表型，释放炎症介质和基质金属蛋白酶。
季勇教授团队长期致力于平滑肌表型转化在主动脉疾病中的作用研究。团队在前期研究中系统揭示了TGFβ和整合素信号转导异常驱动主动脉瘤平滑肌细胞表型转化的机制。发现SLC44A2通过介导NRP1与ITGB3互作，释放TGFβ，减轻血管平滑肌细胞表型转化及主动脉瘤病变（J Clin Invest. 2025;135(11):e186628.）。同时，发现HINT1通过上调整合素6表达，激活FAK/STAT3信号转导通路，驱动血管平滑肌细胞表型转化和主动脉瘤进展（J Clin Invest. 2024;134(16):e173690.）。
Ras信号是整合素与TGFβ信号转导通路下游的关键节点，其是否能够影响血管平滑肌细胞表型转化并参与主动脉瘤，目前尚不清楚。本研究基于腹主动脉瘤患者血管组织及动物样本，通过多组合联合分析进一步筛选发现RRAS2是参与主动脉瘤相关平滑肌表型转化的核心基因。而平滑肌特异性敲除RRAS2可促进平滑肌表型转化，从而加重腹主动脉瘤的发生。进一步机制研究表明，RRAS2介导c-Met依赖的转录因子TFII-I的磷酸化及核转位，激活平滑肌收缩相关基因的转录表达，进一步研究发现长链非编码RNAMEG3通过抑制Rras2mRNA降解，维持血管平滑肌细胞稳态，延缓腹主动脉瘤的进展。研究成果为临床干预提供了具有重要转化价值的新策略。
除血管平滑肌细胞外，季勇教授团队近年来系列研究工作还全面解析了血管内皮细胞及巨噬细胞在主动脉夹层及主动脉瘤中的作用和分子机理。发现PLS3巯基亚硝基修饰能够促进血管内皮细胞炎症反应，并诱导内皮屏障功能的破坏，促进主动脉夹层的发生（Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2020;40(1):175-188.）。首次揭示了气体信号分子H2S与主动脉夹层的相关性，发现了H2S可通过介导PDI巯基硫化修饰，抑制内质网应激并改善内皮功能，并提出了基于蛋白巯基硫化修饰的新干预策略（Circulation. 2023;147(18):1382-1403.）。此外，发现巨噬细胞中GTP结合蛋白家族成员Septin2的活化通过激活TIAM1/RAC1/NF-kB信号轴，促进炎症因子释放和细胞外基质降解，加重主动脉夹层病变，并基于此提出了提出酮咯酸老药新用策略（Circulation. 2024;149(24):1903-1920.）。
我校寒地心血管病全国重点实验室季勇教授、南京医科大学谢利平教授、哈尔滨医科大学附属第二医院韩艺教授为该论文的共同通讯作者。南京医科大学罗姗姗教授、陈际宇博士、钟可博士为该论文共同第一作者。该研究获得国家自然科学基金创新研究群体项目、国家自然科学基金科学部综合研究专项项目、卫健委四大慢病重大专项项目资助。工作获得了中国科学院重庆绿色智能技术研究院李礼教授，南京医科大学顾爱华教授、陈峰教授,南京大学医学院附属鼓楼医院王东进教授、汤鑫龙教授，上海交通大学医学院仁济医院卜军教授，哈尔滨医科大学于波教授、张志仁教授及田进伟教授大力支持。
原文链接：https://www.nature.com/articles/s41467-025-64496-7#Abs1
