近日,哈尔滨医科大学基础医学院基础医学研究所所长高旭教授研究团队在生物化学领域经典权威期刊《生物化学》(Journal of Biological Chemistry,简称JBC)发表了题为《PINK1内含子miRNA在PD进程中的亚细胞定位与功能分析:内含子miRNA通过调节线粒体形态从而调节神经细胞死亡》“Subcellular localization and function analysis of PINK1 mitron in PD progression: Mitron modulates mitochondrial morphology to regulate neuronal death”的研究论文。文章首次揭示小鼠PTEN诱导激酶1(PTEN induced putative kinase 1,pink1)基因内含子miR-7019-3p亚细胞定位主要存在于线粒体中,其功能包括调节线粒体形态功能及神经细胞凋亡。
帕金森病(Parkinson’s disease,简称PD)是一种影响中枢神经系统的多因素慢性神经退行性疾病,主要影响运动神经系统。PD的主要的病理改变包括中脑黑质致密部多巴胺能神经元退化及多巴胺能神经元中路易小体的积累发展。
团队进一步对其作用机制进行探究,预测并证实了线粒体相关蛋白视神经萎缩蛋白1(optic atrophy 1,OPA1)和线粒体结构基因表达的12s rRNA,16s rRNA,多顺反子RNA是miR-7019-3p的靶基因。miR-7019-3p可通过单独位点、多重位点的方式与上述靶基因mRNA直接结合,负向调控靶基因RNA作用。由于miR-7019-3p在PINK1基因内含子中表达,其上游调控因子也引起了团队的关注,内含子miRNA的转录机制如何实现,它是由PINK1基因上游序列进行表达调控还是拥有自己的表达调控系统?最终由多项实验验证,转录因子SP-1蛋白与miR-7019-3p基因上游序列可直接结合,从而独立调控miR-7019-3p的表达。
此项研究丰富了人们对基因序列内含子区域的认识,将PINK1基因中以往认为的基因“无功能区域”内含子序列中产生的非编码RNA分子miR-7019-3p进行亚细胞定位,并详细阐述其功能与作用机制。这一结果也为逆转PD过程中神经细胞线粒体失调提供了一个潜在的治疗靶点。
哈尔滨医科大学基础医学院生化教研室、遗传改变模式动物重点实验室乔瑜副教授,寇佳媛博士为该论文的共同第一作者。基础医学院高旭教授、马宁教授,与哈医大附属第二医院张艳芬教授为该论文的共同通讯作者。该项研究获得国家科技部重点研发计划、黑龙江省重点研发计划等项目的资助。