诱导多能干细胞（iPSC）重编程的过程涉及几个关键事件，包括间质上皮转化（MET）、多能基因激活、代谢重编程和表观遗传重排。尽管这些事件错综复杂地相互作用并相互影响，但调节重编程网络的具体因素尚不清楚。Dux是一种已知在胚胎干细胞（ESC）向2C样胚胎干细胞（2CLC）过渡过程中促进全能性的因子，但在iPSC重编程的背景下尚未得到广泛研究。组蛋白第18位赖氨酸乳酸化修饰（H3K18la）受到糖酵解代谢产物的影响，是一种转录激活型修饰，能够在染色体水平上调控基因表达、影响细胞命运，是连接遗传信息和环境因素的桥梁。2024年3月21日哈尔滨医科大学基础医学院组胚教研室雷蕾教授课题组在Nucleic Acids Research期刊上在线发表了题为Dux activates metabolism-lactylation-MET network during early iPSC reprogramming with Brg1 as the histone lactylation reader的研究论文。这项研究发现了iPSC重编程过程中存在Dux-H3K18la-MET调控网络。Dux通过影响代谢产物和调控组蛋白修饰酶，影响H3K18la水平。此外，该研究对基于H3K18la免疫沉淀实验的蛋白质组学分析，揭示了重编程过程中Brg1的特异性招募，H3K18la和Brg1都富集在与多能性和上皮连接相关的基因启动子上。通过蛋白互作和分子对接证明了Brg1作为组蛋白乳酸化阅读器的角色。该研究有助于进一步理解和完善组蛋白乳酸化修饰调控生物学过程的作用机制。

在这项研究中，作者首先利用Dux在重编程早期短暂过表达方式，找到Dux促进iPSC重编程的关键时间点；然后进行RNA-seq分析，找到差异基因富集在代谢通路上。利用SeaHorse、乳酸探针、LDH含量测定等方式证明Dux过表达提高细胞外酸化率，提高细胞糖酵解代谢水平。利用Dux结构域突变证明Dux的C末端结构域对提高H3K18la修饰必不可缺。CUT&Tag分析证明随着重编程进展H3K18la修饰水平逐渐提高。接下来利用Dux联合调控代谢的小分子药物组合方式，探究调控H3K18la对细胞重编程效率的影响，发现重编程早期调控H3K18la水平最大程度影响重编程效率，并且CUT&Tag及ChIP-qPCR指示出H3K18la在多能基因启动子及上皮相关基因启动子处存在富集，并且随着重编程进展逐渐累积。最后利用IP联合质谱，结合分子对接，验证了与H3K18la结合的BAF家族成员Brg1是影响细胞MET水平进而影响重编程效率的关键分子。ChIP-qPCR也指示出Brg1在多能基因和MET基因启动子处的显著富集。指示出Brg1作为H3K18la的阅读蛋白对重编程的调控作用。

哈尔滨医科大学吴嫣爽副教授、广州国家实验室吴光明研究员和雷蕾教授为本文的共同通讯作者，哈尔滨医科大学雷蕾课题组2020级博士生胡兴琳和组胚教研室黄星卫讲师为论文的共同第一作者。

原文链接：https://academic.oup.com/nar/advance-article/doi/10.1093/nar/gkae183/7632933?searchresult=1