Menin是一种由MEN1编码的核蛋白，最早被关注源于MEN1突变可导致多发性内分泌腺瘤1型（Multiple Endocrine Neoplasia Type 1, MEN1）以及该蛋白招募MLL1融合蛋白参与急性髓系白血病（Acute Myeloid Leukemia，AML）。近年来，随着对该分子研究的逐渐深入，作为在多组织器官，尤其是代谢器官中高丰度表达的蛋白分子，其作为支架蛋白通过与JunD、NF-κB、Smad3等转录因子结合，参与靶基因转录调节，并在表观遗传调控、细胞周期调节、细胞分化、基因组稳定性维持及DNA损伤修复等生物学过程中发挥关键作用。马建教授课题组关注Menin分子在代谢相关组织中的生物学作用开展系统性创新研究。已完成的代表性工作：Menin参与胰岛细胞代偿性增殖调控并可作为靶点显著改善2型糖尿病，发表在EMBO Molecular Medicine（Jian Ma et al., EMBO Molecular Medicine,2021）上。近期，作为对靶向Menin改善高血糖机制研究的进一步深入探索，马建教授团队的最新研究揭示了Menin分子在调控肠GLP-1表达中的关键作用，并评估了针对Menin的靶向干预策略在改善肥胖相关糖代谢紊乱方面的潜在价值。文章以“Targeted Inhibition of menin Promotesβ‐catenin‐mediated GLP‐1 Expression and Improves Glucose Tolerance in High‐fat Diet‐induced Obese Mice”为题发表《The FASEB Journal》上（Xiaoru Cao et al., FASEB J,2025）。

该研究通过系列体外和体内实验，重点阐明了Menin在肠道内源性GLP-1表达过程中的调控作用。研究发现，在肠道内分泌细胞STC-1中敲低Men1后，细胞对高葡萄糖刺激时产生的GLP-1显著增加；而抑制Menin药物MI-463，也能提升GLP-1的表达，随后在小鼠肠道上皮细胞内敲低Men1或给予Menin小分子抑制剂MI-463，发现肠上皮细胞GLP-1的含量显著提升。这些结果提示，Menin对GLP-1的合成具有负调控作用。而作用机制方面，Menin与β-catenin存在直接互作，抑制Menin可阻断其将β-catenin输出胞核的过程，使得胞核中β-catenin含量上升，从而与转录因子TCF7L2结合，激活TCF7L2显著上调Gcg（编码GLP-1前体）的转录水平。对于高脂饮食诱导的肥胖小鼠模型，通过灌胃给药Menin抑制剂MI-463，观察到小鼠的体重增长减缓，血糖耐量和胰岛素敏感性均得到改善。与之相关联的发现是MI给药小鼠在进食后血清中GLP-1水平明显提升。同时，肠道上皮细胞特异性敲低Men1的转基因小鼠模型，也同样表现出葡萄糖耐受度提高、血糖和胰岛素水平更易控制的现象。以上动物模型数据，支持靶向调控肠上皮Menin对内源性GLP-1的分泌具有调控作用，并借由此影响机体的糖脂代谢。考虑到现有Menin抑制剂Ziftomenib、Bleximenib和Emilumenib等的临床试验已披露数据均显示MI临床应用时的可控安全性，再进一步结合本项目的研究发现，强烈提示Menin抑制剂的“一药多用”属性，应用于肥胖和高血糖等代谢紊乱治疗候选药物的转化潜力大。

图1.Menin参与肠道GLP-1的分泌表达与血糖调控的作用机制图

哈尔滨医科大学曹小如博士和喻玲硕士为本文的共同第一作者，马建教授和孙斌教授为本文的共同通讯作者。研究得到了国家自然科学基金面上项目和哈尔滨医科大学高层次引进人才专项资助。

马建，教授，博士生导师。哈尔滨医科大学免疫学教研室主任，省重点学科“医学免疫学”学科带头人，省免疫学专业技术领军人才梯队带头人。中国免疫学会科普与教学工作委员会委员、亚太生物免疫学学会基础免疫分会常务理事，中国健康管理协会生物治疗分会常务理事。黑龙江省免疫学会科普与教学工作委员会主任委员、黑龙江省细胞临床治疗专家委员会委员。2016年-2021年留学美国宾夕法尼亚大学医学院，在Abramson癌症中心完成博士后研究。重点围绕黏膜免疫参与炎症性疾病和肿瘤发生、发展的机制、抗体生物学及创新免疫诊疗方法研发等方向开展科研工作。疾病模型包括消化系统炎症性疾病、消化道、呼吸道等粘膜相关肿瘤、糖脂代谢紊乱相关疾病等。在研国家自然科学基金面上项目和全国重点研发计划课题等项目。获黑龙江省科技进步二等奖2项。发表SCI收录论文60余篇，主编和参编（译）著作9部。

原文链接：https://doi.org/10.1096/fj.202402269RR。