维生素K循环是临床抗凝药的重要靶点。香豆素类抗凝药（如：华法林）通过直接抑制VKOR的活性，阻断维生素K循环，最终达到抗凝目的。华法林具有用药窗口窄、个体用药量差异大、VKOR突变体耐受等问题，因此探索新型口服抗凝药、以解决华法林的不足具有临床应用价值。在维生素K循环中，GGCX是潜在的抗凝药研发靶点，但是，目前不仅没有靶向GGCX的抗凝药，也没有靶向GGCX的抑制剂。

2026年4月14日，哈尔滨医科大学基础医学院沈国民教授团队，联合美国北卡罗莱纳大学教会山分校Jian-Ke Tie教授和南京医科大学曹青教授在《Blood Advances》发表题为《Small-molecule inhibition of γ-glutamyl carboxylase reveals a novel anticoagulant strategy》的研究论文。该研究筛选到首个靶向抑制GGCX的先导化合物，并且该化合物可以解决VKORC1突变导致的临床抗凝药华法林耐受的问题。该研究为研发靶向GGCX的新型抗凝药，以适应临床上不同抗凝需求提供了新思路。

该研究利用基于细胞的筛选维生素K循环抑制剂的技术，对Maybridge Hit-Finder化合物库（14，400种先导化合物）进行了高通量筛选；随后利用VKORC1和VKORC1L1双基因敲除（DGKO）细胞体系、VKOR和GGCX体外生化活性实验，进一步确定化合物HF13141-H5为特异抑制GGCX的先导化合物。分子对接和基于GGCX基因敲除细胞系的生化实验结果表明，先导化合物HF13141-H5通过与底物KH2竞争性结合GGCX的底物结合口袋抑制GGCX活性。通过分析HF13141-H5对VKORC1的华法林耐受突变体，表明该先导化合物对华法林耐受突变体表现为不耐受。最后利用斑马鱼模型，证明该化合物具有体内抗血栓形成活性。

该研究在同期的Inside Blood Advances栏目中被James H. Morrissey教授评论。

图注：该研究的科学问题与主要研究内容。

该研究获得国家自然科学基金，哈尔滨医科大学人才启动基金等项目支持。

沈国民，宋丹，李世新（扬州大学），陈雪洁（北卡罗莱纳大学）为共同第一作者；

沈国民教授，曹青教授，和Jian-Ke Tie教授为共同通讯作者。

沈国民教授实验室简介：

沈国民，哈尔滨医科大学基础医学院细胞生物学教研室，教授，主要研究维生素K代谢与出凝血疾病，方向包括：（1）靶向维生素K循环新型抗凝药的研发，（2）VKOR和GGCX的结构与功能，（3）B型血友病和易栓症的精准防治，（4）维生素K参与的新生理功能。实验室更多信息可查看：http://thph.hrbmu.edu.cn/shenlab.php。

关键词：维生素K循环，γ谷氨酰羧化酶（GGCX），抗凝药，华法林耐受，高通量筛选。

原文链接：https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S247395292500789Xorhttps://doi.org/10.1182/bloodadvances.2025018776

评论链接：https://ashpublications.org/bloodadvances/article/10/7/2406/567508/A-different-alternative-to-warfarin