王广友教授团队揭示Caspase-1/GSDMD/PXN/VCAM-1级联信号介导脑缺血再灌注损伤新机制

近日，哈尔滨医科大学基础医学院神经生物学教研室王广友教授团队联合哈尔滨医科大学附属第一医院汪丹丹副研究员、哈尔滨医科大学附属第二医院王广志教授等在《The FASEB Journal》期刊发表题为《The Caspase-1/GSDMD/PXN/VCAM-1Cascade Mediates Cerebral Ischemia-Reperfusion Injury》的研究论文。该研究揭示了脑微血管内皮细胞焦亡通过Caspase-1/GSDMD/PXN/VCAM-1信号轴驱动脑缺血再灌注损伤的分子机制，并证明了焦亡抑制剂VX765可显著减轻脑梗死体积、保护血脑屏障完整性并抑制外周巨噬细胞向脑实质的浸润。这一发现为缺血性脑卒中的精准治疗提供了全新的理论依据和潜在干预靶点。

研究发现，在脑缺血再灌注（I/R）损伤过程中，脑微血管内皮细胞（BMECs）焦亡水平显著升高，且与血脑屏障（BBB）破坏及外周巨噬细胞脑内浸润密切相关。通过体内小鼠大脑中动脉栓塞（tMCAO）模型及体外氧糖剥夺/复氧（OGD/R）细胞模型等多层次实验体系，研究团队证实，I/R损伤激活脑微血管内皮细胞Caspase-1信号通路，介导GSDMD依赖性VCAM-1表达上调，促进活化内皮细胞与巨噬细胞间的黏附相互作用，从而加剧脑内炎症微环境。

进一步利用Caspase-1抑制剂VX765、GSDMD-siRNA及PXN-siRNA等多种干预手段，研究证实抑制Caspase-1/GSDMD通路可有效下调磷酸化PXN（p-PXN）水平，进而减少VCAM-1介导的内皮－巨噬细胞黏附，减轻神经炎症损伤，揭示了PXN磷酸化在VCAM-1上游的调控作用，为理解焦亡与黏附信号通路间的交叉调控提供了分子水平的全新视角。

图注：I/R损伤诱导脑微血管内皮细胞焦亡，激活Caspase-1/GSDMD信号通路，促进PXN磷酸化并上调VCAM-1表达，增强内皮细胞与巨噬细胞间黏附，加剧血脑屏障破坏及神经炎症；VX765可阻断该级联反应，减轻脑缺血再灌注损伤。

关键词：脑缺血再灌注损伤、Caspase-1、GSDMD、PXN、VCAM-1、血脑屏障

原文链接：DOI: https://doi.org/10.1096/fj.202504759R

通讯作者简介：

王广友，哈尔滨医科大学基础医学院神经生物学教研室教授，博士生导师，长期从事神经免疫疾病及脑缺血损伤的机制研究。

第一作者简介：

张彤帅，哈尔滨医科大学基础医学院神经生物学教研室副教授，硕士生导师，长期从事脑缺血损伤的机制研究。

共一作者简介：

韩思宇，哈尔滨医科大学基础医学院神经生物学教研室博士研究生，师从王广友教授。主要研究方向为神经炎症与自身免疫性疾病的发病机制，曾以第一作者身份在《Annals of Neurology》上发表论文，系统揭示了IL‑1β/STING信号轴在视神经脊髓炎中的核心驱动作用。