张伟华教授团队揭示线粒体STING驱动糖尿病心肌病代谢重编程新机制

近日，哈尔滨医科大学基础医学院张伟华教授团队联合哈尔滨医科大学药学院李水洁教授、哈尔滨医科大学附属第二医院于波教授、田进伟教授及哈尔滨医科大学附属第一医院范会涛教授，在国际心血管领域权威期刊《Circulation Research》在线发表题为《Mitochondrial STING Governs Glycolytic Reprogramming in Diabetic Cardiomyopathy》的研究论文。该研究发现，经典先天免疫信号分子STING在糖尿病心肌中发生异常线粒体定位，并通过结合线粒体蛋白输入通道TOM40、募集糖酵解关键酶ENO1，协同造成线粒体蛋白输入障碍和糖酵解重编程，最终加重糖尿病心肌损伤。研究进一步揭示，糖尿病状态下内源性硫化氢（H₂S）减少及STING翻译后修饰失衡，是驱动其异常线粒体转位的重要上游机制，为糖尿病心肌病的精准干预提供了新的理论依据和潜在治疗靶点。

研究发现，在糖尿病心肌病进展过程中，心肌组织出现明显的炎症激活、线粒体结构损伤和能量代谢障碍。通过db/db小鼠、高脂饮食联合链脲佐菌素诱导的糖尿病模型及棕榈酸刺激的心肌细胞模型，研究团队证实，脂毒性应激可诱导线粒体DNA泄漏并激活cGAS–STING–TBK1–IRF3信号通路。进一步研究发现，STING在代谢应激下异常富集于心肌细胞线粒体外膜，并与线粒体蛋白输入核心通道TOM40相互作用，抑制TFAM及多种呼吸链相关蛋白进入线粒体，导致氧化磷酸化受损和线粒体稳态破坏。与此同时，线粒体STING还可募集糖酵解关键酶ENO1并增强其活性，促进心肌细胞由线粒体氧化代谢向糖酵解偏移，形成STING–TOM40–ENO1介导的代谢重编程轴。

在上游调控机制方面，研究发现糖尿病状态下心肌内源性H₂S水平及胱硫醚-γ-裂解酶（CSE）表达下降，伴随STING Cys88/91相关S-巯基化减少和S-棕榈酰化增强，从而促进STING向线粒体外膜转位。H₂S供体GYY4137、NaHS及线粒体靶向H₂S供体AP39可恢复STING的S-巯基化水平，抑制其异常棕榈酰化和线粒体富集，改善线粒体蛋白输入、氧化磷酸化及心肌能量代谢。动物实验进一步证实，STING缺失或GYY4137干预均可减轻糖尿病小鼠心肌结构损伤并改善心功能，表明该信号轴具有明确的致病作用和潜在治疗价值。

图注：H₂S–STING–TOM40/ENO1信号轴介导糖尿病心肌病代谢重编程的机制示意图

该研究不仅阐明了炎症信号、线粒体稳态与能量代谢之间的直接联系，也提示通过调控STING亚细胞定位及其H₂S相关翻译后修饰，可能成为防治糖尿病心肌病的新策略。

关键词：糖尿病心肌病、STING、线粒体稳态、糖酵解、硫化氢

原文链接：DOI: 10.1161/CIRCRESAHA.125.327867

通讯作者：张伟华，哈尔滨医科大学二级教授、博士生导师，星联教授，基础医学院病理生理学教研室主任，哈尔滨医科大学附属第二医院心内科双聘教授，黑龙江省重点学科病理学与病理生理学学科带头人。长期从事气体信号分子硫化氢与代谢性心血管疾病发病机制研究。

第一作者：张世武，哈尔滨医科大学基础医学院讲师，主要从事极端环境与代谢性心血管疾病发病机制研究。