近日，哈尔滨医科大学基础医学院刘玉梅教授团队与河南省人民医院高延征教授团队合作，在《Life Sciences》期刊发表题为“BARD1 phase separation orchestrates a repair hub by enriching XRCC5 to drive chemoresistance in glioma”的研究论文。该研究首次揭示了BARD1通过液－液相分离（LLPS）机制驱动胶质母细胞瘤替莫唑胺（TMZ）耐药的新机制，并阐明了相分离凝聚体作为DNA损伤修复“反应枢纽”调控化疗敏感性的分子基础，该研究为理解胶质瘤化疗耐药提供了全新视角。

研究发现，BARD1在胶质瘤中显著高表达且与不良预后密切相关。在TMZ诱导的DNA损伤压力下，BARD1通过其第113–425位氨基酸的内在无序区（IDR4）发生液－液相分离，形成动态凝聚体，富集XRCC5至DNA损伤位点，形成局部高浓度修复微环境，从而加速修复并导致TMZ耐药。值得注意的是，丧失相分离能力的ΔIDR4突变体虽仍能与XRCC5互作，却无法有效富集该蛋白，导致修复效率下降、胶质瘤细胞对TMZ敏感性显著增强。基于AlphaFold3预测的BARD1-XRCC5复合物结构，研究进一步筛选并验证了两种已获批且能透过血脑屏障的小分子——Ziprasidone和Apomorphine，它们通过竞争性结合BARD1的LYS708等关键残基，有效破坏二者相互作用，在体内外模型中协同增强TMZ的抗肿瘤疗效。该成果首次将蛋白质相分离这一新兴概念与胶质瘤经典化疗耐药机制紧密联系，系统揭示了BARD1相分离作为“修复枢纽”驱动耐药的核心机制，并为克服临床TMZ耐药提供了基于现有药物的联合治疗新策略，兼具理论突破与临床转化价值。

该研究得到国家自然科学基金和河南省自然科学基金青年基金等项目的支持，论文第一作者为哈尔滨医科大学2023级博士研究生王超，刘玉梅教授和高延征教授为共同通讯作者。

关键词：胶质瘤，BARD1，液－液相分离，替莫唑胺耐药，DNA损伤修复

原文链接：DOI:10.1016/j.lfs.2026.124539

通讯作者 刘玉梅教授，哈尔滨医科大学基础医学院神经生物学教研室，博士生导师，以第一作者或通讯作者发表SCI及核心期刊论文30余篇。主持国家自然科学基金项目2项，并承担多项省市级科研课题。长期从事自身免疫性疾病发病机制及神经损伤修复相关研究。

第一作者 王超，1992年出生于河南省鹤壁市，哈尔滨医科大学2023级博士研究生，师从刘玉梅教授，研究方向围绕胶质瘤化疗耐药机制开展系统研究，以第一作者发表SCI论文1篇，主持校级研究生科研与实践创新项目1项。