长期应用抗肿瘤药索拉菲尼可引起缺氧，进而使糖酵解增强，这些因素正是肝癌患者耐药的主要症结所在；而将咖喱中的天然成分姜黄素与索拉菲尼联合使用，既显著增强了两者的疗效，又逆转了索拉菲尼的耐药性。由哈尔滨医科大学附属第一医院肝脏外科主任刘连新教授领衔完成的重大课题——《原发性肝癌化疗耐药的机制研究及临床干预新策略》，近日获得2016年度教育部全国高校科学研究优秀成果奖自然科学一等奖。

原发性肝癌为全球第6大癌症类型，具有恶性程度高、生长速度快、转移范围广和复发率高等特点。2012年全球报道原发性肝癌病例近80万，其中每年新发病人55%集中在我国，死亡率占国人恶性肿瘤死亡的第二位。当前，除了肝移植、手术可根治原发性肝癌，只有索拉菲尼一种药物得到世界公认，并被美国食品药品监督管理局批准用于晚期肝癌，但其最终疗效尚不理想，应答率不高，且会导致一系列的副反应。

在近10项国家自然基金和教育部创新团队发展计划的资助下，刘连新团队在肝癌化疗耐药机制及耐药逆转策略上开展了一系列研究，先后取得了多项重要成果。这其中，作为原发性肝癌的唯一靶向药，索拉菲尼的主要机制为抑制肿瘤血管生长，但临床有部分肝癌病人对索拉菲尼耐药，尤其是初始用药敏感，之后耐受病例逐渐增多，致使药效大打折扣。对此问题，课题组历经3年攻关，发现索拉菲尼在长期抗血管效应的同时，产生了肿瘤低氧微环境，继而诱发肿瘤糖酵解增强，最终降低了药效，甚至无效。而姜黄素及其类似物（EF24）可上调VHL蛋白，帮助索拉菲尼“转败为胜”。二者伍用的结果，有望提高其疗效，延长原发性肝癌患者5年生存率及改善预后。

与此同时，刘连新团队还在国内外率先将中药砒霜的主要成分三氧化二砷引入原发性肝癌的治疗，并深入探讨了其作用机理、最佳临床给药方式及相关耐药“奥秘”。研究团队首次提出：p53的获得性突变，可能是肝癌三氧化二砷耐药主因之一，进一步机制可能是对Pgp的激活以及对p73的抑制，课题组由此筛选出相应的功能性突变靶点。研究中还发现，低浓度的三氧化二砷长期暴露可诱导肝癌细胞p53突变而逐渐耐药，高浓度的三氧化二砷则能降解突变p53。临床实践证明，砷制剂经肝动脉缓慢持续输注方式，对肝癌效果更好。这些研究结论揭示了肝癌的耐药特点，为寻求中药三氧化二砷肝癌化疗的方向锁定了重要线索及关键路径。

此外，刘教授和他的课题组还分析了肿瘤相关基因在肝癌和正常肝中的表达差异，为后续耐药靶点的选择奠定了基础；发现组蛋白去乙酰化酶抑制剂LBH589以及分子靶向药物Nutlin-3，可显著抑制肝癌的生长及侵袭转移并初步阐明了其机理；同时筛选了多种可能的化疗药物及联合化疗方案，为人们今后攻克肝癌带来了新希望。

迄今为止，刘连新团队先后在《肿瘤学》、《消化道》、《自然通讯》、《美国科学院院刊》等国内外著名期刊杂志发表40余篇有价值的高水平论文，其中20篇被国际知名检索机构SCI所收录，影响因子单篇达到12分，总影响因子达100余分，被引用达400多次，SCI他人引用达300次。